主な疾患リスク

結局のところ、私が平均よりも大きく扱わなくてはならない疾患リスクは、次の３つでした。

・２型糖尿病　★４　46.5％（平均27.8％）
・痛風　★４　35.7％（平均22.8％）
・アルツハイマー病　★４　10.1％（平均4.0％）

この★４の部分は、"CONFIDENCE"信頼度と呼ばれ、平たく言うと最上位ランクの★４のみが"Established Research"確立された研究であると述べられており、★３以下は信頼するに値しないと思われます。

また本著で頻繁に用いている罹患予測確率という用語は、私が23andMeの検査結果を説明するのに、"Risk"をリスクと訳しただけでは、具体的に何のことか分からないので、なるべく誤解がないように私が日本語訳を作ったものです。23andMeでは具体的にRiskの意味を、各疾患についての詳細ページで説明していて、アルツハイマー病の場合は、次のように非常に具体的に述べられています。

10.1 out of 100 men of Asian ethnicity who share * *'s genotype will develop Alzheimer's Disease between the ages of 60 and 79.
（10.1%というRiskの意味は）* *さんと同じ遺伝型を持つアジア人男性の、100人のうち10.1人が、60歳から79歳までの間に、アルツハイマー病を発症するでしょう。

Riskを罹患予測確率と訳しているのは、誤解を招かないように多少冗長な表現になっている感も否めないため、もし日本の複数の学会で共通の呼称があればそれに読み替えていただきたく思います。

GWAS（ジーヴァス）という統計的手法による罹患予測の是非

先述の罹患予測確率というのは、実際にはどうやって算出されているのかというと、実は驚くほどシンプルな原理に基づいています。さきほど述べた私にとって罹患予測確率の高い、２型糖尿病、痛風、アルツハイマー病というのはいずれも、（極めて数少ない例外はありますが）基本的には多くの遺伝子が影響しあって罹患予測確率が高くなったり低くなったりする多遺伝子疾患です。多遺伝子疾患となると、基本的にはメカニズムの解明よりも先行してどの遺伝子のどの変異（一見無意味に見える変異はSNP（スニップ）と呼ばれます）が影響しているのかを統計的に推し量ってしまうのが現在の主流の考え方です。この推し量る手法のことをGWAS（ジーヴァス）と呼んでいます。

GWASの原理を、前の図に示しました。この図は、後に示す米国NHGRI研究所からの図を改変して含んだものです。採血して白血球の中にある染色体を調べると、GWASにより、図の右下に示した染色体のどの部分が、右上の各疾患に関係しているか、およその検討がつきます。この「およそ」の部分は、実際には限られた患者数の限られたSNPしか調べることができないことにより曖昧さを含んでいるという意味合いです。これが各検査会社で検査結果やその信頼性が異なっている大本の原因です。よりたくさんの患者を調べて、より多くのSNPを調べれば、より信頼性の高い罹患予測確率を出すことができるのですが、もちろんよりコストがかかります。

GWASに含まれる曖昧さ

具体的には、GWASに含まれる曖昧さというのは、前の図に示しますように、患者の人数とDNAの遺伝型から、ある疾患に関係しそうなSNPを探す場合を考えてみます。SNP1について、３人の患者を調べると、遺伝型としてCが２人、Gが１人であったとします。同じように健常者を調べるとCが２人、Gが１人です。SNP2について患者でCが３人、Gが０人、健常者でCが２人、Gが１人でした。SNP1とSNP2ではどっちがこの疾患に関係していると言えるでしょうか？ SNP1は患者と健常者でCとGの割合が全く同じであるため、役に立ちません。その一方で、SNP2の方は患者でCが１００％、健常者でCが６６％なので、SNP2としてCを持っていれば、Gを持っているよりも、いくらか疾患に罹患する確率が高いということになります。したがって、SNP2の方がSNP1より罹患予測にとって役に立つと言えます。しかしながら、これは統計からの比較の問題であり、調べた人数やSNPが少ないと、かなり大雑把な結果しか得られません。その一方で調べるSNPを多くすると、究極的には全ての塩基を調べるのと同じぐらいコストが嵩んでくることになります。

GWASによる分析の単純な原理のみご紹介しましたが、これを知ってしまうと、大雑把さに失望された方もおられると思います。しかしご安心ください。実際には、前述したように、検査会社は十分な患者数、十分なSNP数が確保できて、信頼性の高い結果を返すことができる検査項目については、信頼性を最高ランクとして★４つといったように、分かりやすく表示すべく工夫をしています。

・・・というか、はっきり言ってしまうと、信頼性が最高ランクとして示されている検査項目以外は、私個人の意見としては、大雑把すぎて役に立たないと思っております。

年々充実してくるGWAS地図

ともかく、この方法だと、ありとあらゆる疾患の罹患予測確率を出すことができるため、前の図のように、染色体上のGWAS地図が描かれ、年々詳しくなっていきています。しかしそれでも、統計的な罹患予測確率だけが得られることを忘れてはなりません。私達、個人向け遺伝子検査を購入する側ができることとしては、自分が必要としている疾患の罹患予測確率について、その遺伝子検査会社が、例えば★４といった十分な信頼性のある検査結果を返してくれるかどうか、購入前にホームページなどで確認することです。私が調べた範囲では、Genequestの２型糖尿病といった疾患に対しては、★４の信頼性との記述を見つけることができました。
https://genequest.jp/dnatest/healthrisk/20

アンジーの乳がんの予防のための遺伝子検査

では、個人向け遺伝子検査があくまで大雑把な検査しか行わないのに対して、診断向けの遺伝子検査はどのような正確さを持つものなのでしょうか？

いささか話は複雑になりますが、著名人により知られるようになった身近な例として、アンジェリーナ・ジョリー（以降ではアンジー）が、2013年に診断向け遺伝子検査を受けて、乳がんの変異を持っていることが分かり、予防のために乳房を切除した事例をあげたいと思います。

全てのがんが遺伝子の変異により発生するのは事実です。しかし、がんの直接の原因は、卵子や精子といった生殖細胞系列の変異、つまり各個人で生まれつき持っている変異ではなく、がんを患う体の部位で、体細胞の変異が発生することによります。

診断向け遺伝子検査とは何か？

がんというのは、変異して勝手に大増殖を始めてしまったヒトの体細胞そのものなのです。アンジーの場合には、乳がんとしての体細胞の変異を引き起こしやすい、別の変異が診断向け遺伝子検査で明らかになりました。この検査で調べたのは、乳がんに対して間接的に影響を及ぼす変異であり、乳がんの直接的な原因となる体細胞の変異とは別のものです。アンジーの予防的乳房切除術が報道された中では、この間接的に影響を及ぼす変異のことを、通称としてBRCA1という遺伝子の名前で呼び、遺伝子検査の項目名としてもBRCA1と呼ばれています。

アンジーのBRCA1の変異は87％の確率で乳がんを発生させると本人が語ったように、決して１００％ではありません。乳がん全体としては、環境因子、つまり平たく言えば食べ物などの影響を受ける、多遺伝子疾患です。BRCA1の変異はがんの直接の原因になる変異を発生しやすくしますが、BRCA1だけが乳がんを引き起こすわけではなく、BRCA1に変異がなくとも、たとえば閉経後の肥満といった生活習慣など環境的からの要因諸々をトータルして乳がんを患ってしまうこともあります。しかし、BRCA1が引き起こす乳がんについてのみ考えると、平均寿命の患者で87％というのはかなり高い数値ですし、長生きすればするほど100％に近づいていくと思われるので、優性遺伝の単一遺伝子疾患に近くなってきます。

いずれにしても、あくまでBRCA1の影響は間接的なので、それゆえにBRCA1の変異による87％の罹患予測確率という数値と、母親をがんで亡くしたといった家族歴だけで、まだ乳がんを実際には患っていないにも関わらず、乳房を切除するに至ったアンジーの決断が話題を呼びました。

アンジー母子の場合が示すように、BRCA1の変異は親から子へとかなりの確率で遺伝します。もっとも多いパターンは、父か母のどちらかが、２本の染色体のうち１本にBRCA1の変異を有している場合だと思われますので、父か母から50％の確率で遺伝することになります。BRCA1は性染色体ではなく常染色体の上にあるので、母だけでなく父からも子へと同じ確率で遺伝します。また、BRCA1変異により男性の乳がんの罹患予測確率も増すとのことです。BRCA1の変異は、このように優性遺伝のパターンで遺伝しますが、がんの直接の原因である体細胞の大増殖を引き起こす変異の方は、遺伝することはありません。

個人向け遺伝子検査と診断向け遺伝子検査の比較

個人向け遺伝子検査の中にも、BRCA1遺伝子に含まれる一部の変異が含まれていることがあります。実際、23andMeの以前の検査結果のスクリーンショットを残したおいたものには、BRCAの文字が残っています。しかしながら、このBRCAの項目は2020年現在、表示されなくなりました。これはおそらく、あまりにも部分的な検査によって、あまりにも心理的動揺を引き起こす結果をもたらすことによると思われます。

BRCAといった診断向けの遺伝子検査の場合には、個人の人生への影響の大きさを鑑みて、臨床遺伝専門医か、遺伝カウンセラーによって、十分な説明がなされた上で、GWASとDNAアレイの組み合わせではなく、シーケンシングという分析手段によって、かなり徹底した検査が行われるのが普通です。シーケンシングでは、塩基配列の中の１つ１つの塩基を順々に調べていき、変異が起こっている場合は確実にその場所と種類を検出します。その結果、いままでに学術文献で発表されていない変異については、変異を検出したものの、その影響については分からない、といった結果になることもありますが、年々学術論文の知見は蓄積されていくので、ほとんどの変異の影響が将来的に明らかになるでしょう。

まとめると、個人向け遺伝子検査と診断向け遺伝子検査は、まるで別のものであって、個人向け遺伝子検査がどういった多遺伝子疾患（２型糖尿病、痛風、アルツハイマー病など）になりやすいか、その傾向のみを与えるのに対して、診断向け遺伝子検査は、例えば87％というように、かなり確定的にがんといった疾患になりやすいのかを示します。

あくまでも個人向け遺伝子検査を確定的なものとしてとらえないよう、くれぐれもそのことをご承知を上でご利用いただければ、将来的に生活習慣の改善により、罹患しやすい多遺伝子疾患を避けることも可能でしょう。個人向け遺伝子検査は、遺伝子検査という名称故に診断向け遺伝子検査と混同されがちです。しかしながら、個人向け遺伝子検査が、そういう目安として利用されるべきものであることをご理解いただけると幸いです。